Первые задачи достаточно просты: Курьер, протагонист игры, приходит в себя, получает начальные навыки выживания и преследует людей, пытавшихся его убить, до самого Стрипа Нью-Вегаса.

Весь этот период отведён на знакомство с пустошью Мохаве и различными фракциями и группировками, а Курьер может пока оставаться нейтральным к политическим интригам.

За господство над Мохаве борются три основные силы: Новая Калифорнийская Республика, Легион Цезаря и мистер Хаус.

Курьер может поддержать любую из них, а может стать четвёртой, самостоятельной силой, и бороться за независимость Нью-Вегаса при содействии Йес-мэна.

Курьер не сможет угодить всем фракциям и ему придётся выбрать одну из них.

Продвигаясь по выбранной сюжетной линии, он постепенно потеряет возможность выбрать другие, а все квесты других фракций со временем будут автоматически провалены.

Исключение составит лишь линия независимости Вегаса, которую Курьер сможет выбрать в любой момент, вплоть до наступления развязки.

Создавая или разрушая второстепенные альянсы между основными фракциями и, например, Великими ханами, Бомбистами и Братством Стали, Курьер будет склонять баланс сил в нужную сторону, обретая союзников в финальном сражении.

В зависимости от заключённых альянсов в конце второго акта Курьер с разной целью примет участие в визите президента Кимбола на дамбу Гувера.

Выбрав путь независимости Нью-Вегаса, Курьер может игнорировать просьбы и предложения трёх основных фракций.

Первый свой выбор Курьер сможет сделать сразу после квеста «Звонок», завершив квест «Джокер: Смена руководства».

Переходить к третьей части стоит, если Курьер уже закончил все незавершённые задачи, исследовал Мохаве и прилегающие области, выполнил побочные и неотмечаемые квесты.

Все фракции и организации, с которыми Курьер заключил союз, придут поддержать его на последнем этапе.

Курьер оставит свой след на пустоши Мохаве одним из четырёх способов.

Побочные квесты — это серии задач, появляющихся в Пип-бое Курьера параллельно с сюжетными квестами.